1912年1月，因听说清廷皇帝不愿意退位是袁世凯支持的，京津同盟会决定刺杀袁世凯。这一刺杀计划主要由郑毓秀负责。

根据刺杀行动计划，郑毓秀将刺杀成员分成四组。第一组张先培、傅思训、许同华、黄永清、陶鸿源等隐匿于三义茶叶店楼上；第二组黄之萌、李怀莲、李献文在详宜坊酒楼伪装饮酒；第三组钱铁如、曾正宇、杨禹昌、邱寿林等在东安市场前徘徊；第四组郑毓秀与吴若龙、罗

明熊三人则共乘一辆马车，游弋于东华门、王府井大街之间。各组准备在预定地点同时向袁世凯投炸弹。

1912年1月15日，各组已奔赴战斗岗位。郑毓秀突然接到同盟会驻北京支部的紧急命令：放弃刺杀袁世凯的行动。因为最新的情况表明，南北议和的真正阻力来自良弼，而不是袁世凯。

郑毓秀飞快地跑去约会地点通知放弃计划。她清醒地意识到，时间紧迫，倘若能够阻止这次行动，就会减

少同志们的牺牲。可是为时已晚，刺杀行动已经开始。大街上惊慌的人群四处逃散，现场一片嘈杂混乱。为了掩护其他同志，郑毓秀掏出藏在衣袋里的手枪，向着天放了两枪，接着又朝袁世凯的马车开了一枪，没有想到子弹打中那匹上下跳跃的马，马匹当场倒下。当她再次举枪向袁世凯射击时，扳机却出现了问题，她的右拇指一块肌肉被夹在扳机上，鲜血染红了手掌。

这一痛，令郑毓秀彻底清醒过来

，她意识到自己必须迅速离开这个危险的地方。她忙将手枪抛在一边，把手藏在口袋里，并故意靠近警察，大声喊道：“岂有此理！那些无法无天的革命党，竟敢光天化日之下干出这种事情！”并迅速乘黄包车离开了现场。那些警察怎么也没有想到，这位女子竟是刺杀袁世凯的主要负责人。

当天晚上，袁世凯的特务头子、营务处总理陆建章对抓获的十余人亲自审讯，后来其中7人由郑毓秀去找外国记

者出面保释，只有张先培、黄之萌、杨禹昌是在射击时被捕，罪证确实，被立即执行枪决。

有趣的是，后来，袁世凯的次子袁克文在天津经吕碧城、潘连碧的关系，认识了郑毓秀、张以保等人，而这两个人不仅是女革命党，也是刺杀其父袁世凯的“主犯”。而据袁克文《辛丙秘苑》记载，事情被步军统领江朝宗所侦知，竟把袁克文及其生母**以革命党嫌疑告发，把袁世凯弄个哭笑不得，只得置之不理。